PNAS：大脑抗氧化“双料卫士”现身！科学家发现神经保护新靶点

全球约有5500万人深受阿尔茨海默病等神经退行性疾病困扰，随着人口老龄化加剧，这一数字预计在2050年突破1.3亿；在这些疾病的发展过程中，氧化应激被公认是关键推手，这就像金属生锈一样，我们的大脑细胞也在持续遭受“分子级锈蚀”的威胁。长期以来，科学家们一直在寻找能有效抵御这种损伤的天然保护机制。

近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Biliverdin reductase A is a major determinant of protective NRF2 signaling”的研究报告中，来自约翰霍普金斯医学院等机构的科学家们通过研究揭示了一种名为BVRA的酶竟然拥有“双重身份”，相关研究结果或为开发神经退行性疾病新疗法提供了全新靶点。

意外发现：一个酶的“双重身份”

（1）从色素生产者到抗氧化指挥官： 胆绿素还原酶A（BVRA）原本被熟知的身份是催化胆绿素生成胆红素的酶。胆红素不仅是让淤青呈现黄色的色素，更是一种有效的脂溶性抗氧化剂。Bindu Paul博士表示，这就像发现一位知名厨师其实还是米其林评委，BVRA不仅生产抗氧化剂，还能直接调控细胞的抗氧化防御系统。

（2）非酶活性的新功能：通过系统发育、转录组学和生化分析，研究人员发现BVRA即使在不发挥酶活性时仍能通过与转录因子NRF2的物理结合，从而就能激活一系列抗氧化和神经保护基因的表达。

机制解析：细胞防御的“双保险”

（1）关键蛋白的默契配合

NRF2是细胞抗氧化反应的主要调控者，相当于细胞的“防御总司令”。研究人员发现：1）BVRA与NRF2直接结合并增强其活性；2）这对搭档共同调控包括氧运输、免疫信号和线粒体功能在内的关键基因；3）许多受调控基因在阿尔茨海默病等疾病中通常处于失调状态

（2）双重防御的生物学意义

研究者表示，BVRA就像一位双料卫士，其既通过酶活性产生脂溶性的胆红素，又能通过非酶活性调控水溶性抗氧化途径，从而实现细胞抗氧化防御的全覆盖。

（3）基因工程的验证

研究人员构建了无法产生胆红素的BVRA突变体，结果发现，这些突变体仍能调控NRF2并保护神经元，这就确证了其非酶活性的独立功能。

BVRA能展现出与血红素分解代谢无关的表达谱和氧化还原稳态活性

研究亮点：从基础发现到治疗希望

（1）解决科学难题

该研究回答了长期困扰学界的疑问：为何单纯补充抗氧化剂效果有限？因为天然的防御是一个精密调控的网络，而非单一分子的堆砌。

（2）动物模型的强力证据

在基因工程小鼠中：1）同时缺失BVRA和NRF2基因的小鼠无法存活；2）仅缺失BVRA的小鼠表现出NRF2功能受损和抗氧化基因表达下降；3）即使不产生胆红素，BVRA仍能通过NRF2发挥保护作用。

（3）多学科协作的典范

这项历时数年的研究整合了神经科学、生物化学、基因组学和临床医学等多个领域的专业知识，展示了团队科学的力量。

治疗前景：神经退行性疾病的新曙光

（1）精准靶向的可能性

Paul博士表示，接下来他们将在阿尔茨海默病小鼠模型中研究BVRA-NRF2轴如何失调，并探索如何恢复这一重要通路。

（2）多重疾病的潜在应用

由于氧化应激涉及从神经退行性疾病到心血管疾病、糖尿病等多种年龄相关疾病，这一发现可能具有广泛的应用前景。

（3）药物研发的新方向 

该研究为开发小分子药物提供了新思路：既能增强BVRA的酶活性，又能促进其与NRF2的相互作用，实现“一石二鸟”的治疗效果。

天然防御系统的智慧启示

这项研究不仅揭示了一个酶的非经典功能，更向我们展示了生命在进化过程中形成的精妙防御策略；就像优秀的指挥家既会演奏又能指导乐团，BVRA的双重功能体现了生物系统的高效与经济。随着科学界对这种天然保护机制理解的深入，我们或许能“师法自然”开发出更符合生物学原理的神经保护策略，让人类在对抗神经退行性疾病的征途上迈出关键一步。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Chirag Vasavda,Ruchita Kothari,Navneet Ammal Kaidery, et al. Biliverdin reductase A is a major determinant of protective NRF2 signaling. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2025,doi:10.1073/pnas.2513120122